Covid-19 e farmaci: terapie sperimentali a confronto

Non è facile destreggiarsi tra la mole di informazioni riguardanti covid-19 soprattutto quando si sente parlare di sperimentazioni, studi pre-clinici, studi in vitro, studi clinici in vivo e farmaci off-label. Facciamo il punto della situazione.

Covid-19: le caratteristiche strutturali del virus

Per comprendere al meglio su quali fronti si sta cercando di intervenire per arrestare la capacità del virus di provocare la malattia è bene ricordare brevemente le caratteristiche strutturali del nuovo Coronavirus e cosa provoca una volta entrato nell’organismoospite uomo.

Si tratta di un virus molto grande che racchiude all’ interno del suo capside un singolo filamento positivo di RNA di dimensioni molto grandi (da 27 a 32 kilobasi). Strutturalmente è costituito da:

- La proteina dell’envelope o involucro esterno (E) coinvolta nell’assemblaggio delle particelle virali di nuova sintesi;

- La proteina di membrana (M);

- La proteina di superficie spike (S) che media l'ingresso del virus nelle cellule ospiti, determina la maggiore affinità verso un organismo ospite, il tropismo cellulare (nel caso specifico si tratta delle cellule polmonari o pneumociti) e stimola la risposta immunitaria dell’ospite in quanto viene riconosciuta come proteina antigenica che stimola una risposta anticorpale.

Covid-19: come si sta intervenendo

I due fronti sui quali si sta cercando d’intervenire farmacologicamente sono: 

- il blocco della replicazione virale; 

- il blocco delle reazioni a catena che innescano la risposta infiammatoria causa della polmonite interstiziale.

L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per poter intervenire tempestivamente ha autorizzato l’uso nella pratica clinica di farmaci già registrati, conosciuti ed utilizzati da tempo, ma usati in maniera non conforme a quanto previsto dal riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato. Questi sono definiti farmaci off-label.

Il riutilizzo di farmaci di vecchia sintesi è un'attraente strategia di scoperta di farmaci alternativi, perché elimina molti passaggi solitamente richiesti nella fase iniziale dello sviluppo del farmaco (studi pre-clinici). Nello specifico, la Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA ha espresso parere favorevole sull’inserimento, a carico del SSN (in deroga alla legge 648/96) dell’uso off-label dei seguenti medicinali per il trattamento dell’infezione da Covid-19: 
 
1) CLOROCHINA e IDROSSICLOROCHINA. Molecole appartenenti alla classe degli antimalarici, utilizzate da oltre sessant’anni contro gli attacchi in fase acuta di malaria e contro le parassitosi intestinali da amebe (Giardia spp.) ed utilizzate da tempo per il trattamento di malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide a causa dei loro effetti anti-infiammatori. Nel 2017, Diall J., Gross R e loro collaboratori mostrarono l’efficacia degli antimalarici nel contrastare alcune infezioni virali provocate da: virus della Dengue, virus chikungunya, paramyxovirus, virus dell'influenza, HIV e virus Ebola.

La clorochina ed il suo analogo idrossiderivato (più utilizzato in quanto meno tossico) esplicano la loro azione in maniera aspecifica, accumulandosi all'interno di organelli acidi intracellulari (endosomi, vescicole del Golgi e lisosomi) e provocando un innalzamento del pH intravescicolare. La sopravvivenza del virus nell’ambiente intracellulare dipende da questi organelli acidi per l'ingresso, la replicazione e la maturazione delle particelle virali di nuova sintesi. Inoltre si è visto che dal punto di vista farmacocinetico, presenta un rapido assorbimento a livello del tratto gastrointestinale ed un buon grado di distribuzione a livello tissutale.

Uno studio sperimentale, diretto dall’infettivologo Didier Raoult eseguito a Marsiglia, presso l'Istituto Méditerranée Infection, condotto su 24 pazienti, riporta che dopo sei giorni di trattamento, ben tre quarti dei 24 pazienti non erano più positivi al virus. Inoltre, la somministrazione combinata idrossiclorochina con l’antibiotico azitromicina (azione specifica contro le polmoniti da sovrainfezione batterica) ha portato alla guarigione completa da Covid-19 dei pazienti trattati.  
 
2) LOPINAVIR-RITONAVIR. Sono farmaci antivirali utilizzati in pratica clinica per le infezioni da virus HIV. Si tratta di un’associazione sinergica di molecole farmacologiche in grado di agire specificatamente a livello della proteina virale di membrana M. Il blocco delle proteasi virali rallenterà la diffusione dell’infezione per conseguente arresto della replicazione virale. Studi sperimentali (Diall J., Gross R et all. 2017) hanno evidenziato la capacità di interferire con le proteasi virali dei Coronavirus.

3) REMDESIVIR. Molecola con proprietà antivirali appartenente alla classe degli analoghi nucleotidici. Nasce nel 2013-2016 come farmaco per la cura dell’infezione da virus Ebola e per la febbre emorragica di Marburg. Il 12 marzo 2020 l’AIFA, di comune accordo con la Gilead Sciences autorizza l’Italia a partecipare alla sperimentazione clinica fase III (studi clinici in vivo sull’uomo), per valutare l’efficacia e la sicurezza della molecola sperimentale nei pazienti adulti ricoverati con diagnosi di Covid-19.

4) TOCILIZUMAB. E' un anticorpo monoclonale che inibisce l'interleuchina 6, una citochina pro-infiammatoria coinvolta nel processo infiammatorio associato all'artrite reumatoide e alla sindrome da rilascio di citochine che si verifica nei pazienti oncologici in seguito a terapia con CAR-T.

La stessa sindrome è stata riscontrata nei pazienti positivi al Covid-19 che presentano un quadro di polmonite interstiziale e che può condurre ad una grave insufficienza nella funzionalità degli organi e alla morte. Il farmaco, quindi, è una terapia non diretta contro il virus in sé, ma contro una delle reazioni che l’organismo mette in atto (processo infiammatorio) come meccanismo di difesa nei confronti del virus. Visti i buoni risultati ottenuti, l’AIFA ha autorizzato all’utilizzo in via sperimentale del farmaco, per uno studio di sperimentazione clinica su larga scala nei centri ospedalieri che ne faranno richiesta sia per pazienti già intubati che per pazienti anche non intubati già in fase di trattamento con altri farmaci.

5) INTERFERONE BETA (INFb). E' un farmaco in grado di influenzare i processi infiammatori  che caratterizzano la sclerosi multipla (abbassa i livelli dei linfociti T, ne inibisce la migrazione e riduce i livelli di citochine proinfiammatorie). Ne è stato autorizzato l’inserimento tra i farmaci da utilizzare per il trattamento di supporto dei pazienti affetti da Covid-19 e nei soggetti non trattati con farmaci antinfiammatori di tipo steroideo.

6) TERAPIA ANTICORPALE. In fase sperimentale l’utilizzo del plasma proveniente da pazienti guariti da infezione da Covid-19 che, contenendo un’elevata concentrazione di anticorpi potrebbe contrastare la replicazione virale. Benchè l’utilizzo del plasma in passato sia stato autorizzato dall’OMS nelle epidemie virali quali SARS ed Ebola per le quali non esistono terapie consolidate in Italia il progetto, che partirà dalla Lombardia è in attesa dell’autorizzazione da parte della Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA.

Certo è che ogni qualvolta ci si trovi ad affrontare un agente patogeno “nuovo”, la sfida per il mondo scientifico diventa sempre una corsa contro il tempo per salvare vite umane. Nel caso del Covid-19 i risultati positivi che si stanno ottenendo sono ancora all’inizio ma fanno ben sperare nella messa a punto di una terapia farmacologica adeguata nell’attesa che venga messo a punto un vaccino atto a rendere immuni dal Covid-19.